一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

荷兰诊断审计师分析所的 van Zeijl 将近期对脑瘤的（一新）主要用途既有疗顺利进行了控制系统综述，文章发注记在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人临死前于脑瘤，其发病率仍逐年上升，现今 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年猎食率共五 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，移植手术仍是既有疗的支柱，但无论如何加以改进术式，仅仅运用于移植手术都很难充分借助猎食率，必须借助主要用途既有疗手段。

控制系统靶向既有疗和免疫自由基疗法已被证明有效，科学家解析了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可缝合脑瘤的具体 II/III 期诊断，以分析（一新）主要用途既有疗对经常性脑瘤的。

主要用途既有疗

主要用途既有疗的诊断主要大部分在转移肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，部分诊断针对经常性 II 期病患者或 IV 期病患者。既有疗方式仅限于既有学疗法、免疫自由基既有疗、促病毒、疫苗接种、促 CTLA-4 特异性、促 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 肽（请见三幅 1）。

三幅 1 脑瘤控制系统既有疗的发展

1． 既有学疗法

尽管自由基率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是前列腺癌脑瘤的标准既有疗提议，之前位猎食为 5.6～11 年底。由于既往分析样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 免疫自由基既有疗

免疫自由基疗法是通过所致病患者免疫自由基控制系统、增强免疫自由基；也来对促胃癌，应用机遇极佳。由于脑瘤是免疫自由基原性最强的胃癌之一，将近数十年该领域分析国际上， 1995 年促病毒 a（IFNa）被首肯可用主要用途既有疗，2011 年开始免疫自由基需将肽逐渐涌现，这些免疫自由基疗法有愈来愈好的自由基率、愈来愈长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 促病毒

IFNa 既有疗之前晚期脑瘤的效果并未给予证明，FDA 首肯 IFNa 可用主要用途既有疗是基于 1995 美国西部协作组的一项随机印证 测试（RCT），该测试注记明更高浓度 IFNa 必需延长无病情恶化猎食（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对大得多（n = 280）且分析注记明药剂刺激性过强。在此之后的 RCTs 和其他分析都得以证明 IFNa 能延长远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该药剂长期存在争议的另一个原因就是其轻微的刺激性起到轻微降低了病患者的猎食数量级。未来分析应致力于识别系统受益于 IFN 既有疗的亚组人群，以避免无获益人群做不必要的既有疗。现今注意到聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡DF病患者的 RFS 和 DMFS。

注记 1 正在顺利进行或已顺利进行的经常性脑瘤主要用途既有疗的 III 期诊断

1NCT01502696分收尾T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b印证推论性分析站起OS, RFS, QoL, 刺激性长时间R顺利进行时间段20202NCT01274338分收尾

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹类药剂

印证1年更高浓度重整IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 刺激性

长时间

C

顺利进行时间段

2018

3

NCT00636168

分收尾

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹类药剂

印证

低剂量

站起

OS, RFS, QoL, 刺激性

长时间

F

顺利进行时间段

2015

4

NCT02506153

分收尾

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母类药剂

印证

1 年更高浓度重整 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 刺激性

长时间

R

顺利进行时间段

2020

5NCT02362594分收尾

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母类药剂

印证

低剂量

站起

OS, RFS

长时间

R

顺利进行时间段

2023

6

NCT02388906

分收尾

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹类药剂和低剂量匹配纳武类药剂

印证

1 年纳武类药剂和低剂量匹配伊匹类药剂

站起

OS, RFS

长时间

C

顺利进行时间段

2019

7

NCT01667419

分收尾

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

印证

低剂量

站起

OS, RFS, QoL, 安全性

长时间

C

顺利进行时间段

2020

8

NCT01682083

分收尾

III

样本量

852

处理事件

1 年多达纳沙尼或曲美替尼

印证

低剂量

站起

OS, RFS, 安全性

长时间

C

顺利进行时间段

2018

备注

R-招募，C-暂停，F-顺利进行，PEG-聚乙二醇既有，IFN-促病毒，

OS-总猎食，RFS-无病情恶化猎食，QoL-猎食既有疗

2) 疫苗接种

脑瘤疫苗接种可诱导都会有的免疫自由基自由基以阻止转移。脑瘤肝细胞理解多种相异的具体上皮细胞，最平庸的疫苗接种是能包含所有具体上皮细胞供上皮细胞递呈肝细胞（APC）识别系统并诱导充分的免疫自由基；也。之初期上皮细胞异质性和诱导的免疫自由基所致相对较弱，此时疫苗接种不太可能愈来愈好地把握起到。

借助暂时性肝细胞激发的疫苗接种是典DF的个体既有既有疗，但分离出这些疫苗接种耗时不长，这给同种异体疫苗接种的应用留下了密闭。既往诊断注记明现今的同种异体疫苗接种的很差，有些甚至不太可能有毒，而暂时性疫苗接种机遇极佳，2014 年 Wilgenhof 等借助暂时性树突状肝细胞（DC）既有疗 III/IV 期术后病患者，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 病患者无病猎食且超过 50% 的病患者存活。

3) 促 CTLA-4 特异性

肝细胞刺激性 T 肝细胞具体上皮细胞 4（CTLA-4）是免疫自由基需将受体肽，CTLA-4 联结 APC 能所致 T 肝细胞功能，进而遏制病患者自身的免疫自由基自由基。伊匹类药剂可以阻断 CTLA-4 起到，作出贡献 T 肝细胞活既有和裂解。诊断医师需要提防伊匹类药剂的过敏自由基，最少见的缺失自由基仅限于发烧、大肠、新陈代谢控制系统过氧既有（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多注记明伊匹类药剂明显提更高 III-IV 期病患者之前位 OS，28.5% 的病患者传染病给予了控制。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹类药剂可用 III 和 IV 期不必缝合脑瘤病患者的既有疗。现今有数项诊断仍在顺利进行，以分析相异浓度伊匹类药剂针对相异分收尾病患者的。

4) 促 PD-1 特异性

简而言之临死前亡细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞注记面的 T 肝细胞共所致受体。正常民间组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后必需所致不必要的免疫自由基；也，延续免疫自由基耐受。脑瘤肝细胞理解 PD-L1 必需所致 T 肝细胞活既有和裂解，促 PD-1 特异性必需阻断这一起到。

来得伊匹类药剂，促 PD-1 特异性的过敏自由基较多于起因但刺激性远比，主要的过敏自由基仅限于发烧、大肠、肝炎甚至胰脏、新陈代谢传染病、流行性感冒、肾功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮忆刺激性自由基。

2015 年 EMA 首肯促 PD-1 特异性纳武类药剂和帕母类药剂可用既有疗不必缝合的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年底底 FDA 首肯联合应用纳武类药剂和伊匹类药剂既有疗之前晚期脑瘤。分析证明纳武类药剂明显提更高 BRAF 野生DF病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体诊断比较促 PD-1 特异性与促 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及促 PD-1 特异性可用可缝合之前晚期脑瘤病患者的，现今测试仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的脑瘤病患者长期存在 BRAF 变异，变异与日照有关。所致的苏氨酸激酶 BRAF 通过所致丝裂原活既有细胞激酶（MAPK）路之前在肝裂解之前把握重要起到，而 MEK 是 MAPK 路之前下游的代谢物激酶。

分析注记明 BRAF 肽威罗菲尼和多达纳沙尼必需所致 III-IV 期 BRAF 变异的病患者激发强力的；也，但 6～8 年底后病患者都会浮现耐药性和传染病实质性，这种耐药性部分是由于 BRAF 便所致或 MEK 变异（请见三幅 2）。

联合应用 BRAF 肽和 MEK 肽必需延长 PFS 和 OS，缩减自由基率。少见的药剂过氧既有仅限于关节痛、疲劳、脱发、恶心和发烧，BRAF 肽还能所致忆损害，如瘙痒、铽、不必要角既有，甚至皮忆。

三幅 2 BRAF 肽起因耐药性的原理

一新主要用途既有疗

一新主要用途既有疗不仅能改善本体的预后，还能提更高移植手术缝合率和局部控制率，其必需通过监测自由基和术后组织学顺利进行分析，对一新主要用途既有疗不；也的病患者可以改用愈来愈合适的处理事件。经常性脑瘤的一新主要用途既有疗还处在之初期收尾，以免疫自由基既有疗有别于，仅限于促病毒、促 CTLA-4 特异性、促 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，具体诊断仍在顺利进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯可用既有疗之前晚期脑瘤。T-VEC 必需在肝细胞之前复制并刺激这些肝细胞激发粒肝细胞-巨噬肝细胞高井刺激因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）主要用途既有疗在之前晚期脑瘤的极佳引起了国际上的关注，大家都在翘首期待 III 期诊断的实验者结果，鉴于初期测试推论到的缺失事件轻微影响病患者社都会生活数量级，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食数量级的分析。

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编辑： 汪宇慧