一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰药理学审计学术研究所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（新的）专用病患开展了系统对综述，篇名公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人惨死于脑瘤，其发疾所部仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期极低血压的 5 年穴居所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期极低血压的 1 年穴居所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期极低血压，开刀仍是病患的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用开刀都很难进一步大幅提极低穴居所部，必须借助专用病患手段。

系统对特异性病患和病原体疗法已被属实有效，学术研究者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除脑瘤的方面 II/III 期的测试，以评估（新的）专用病患对极低风险脑瘤的。

专用病患

专用病患的的测试主要集之中在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居所部 ≤ 50% 的 III 期术后的极低血压，部分的测试针对极低风险 II 期极低血压或 IV 期极低血压。病患方式有数解构疗、病原体病患、诱导、狂犬病、炎 CTLA-4 病原体球蛋白、炎 PD-1 病原体球蛋白、BRAF 和 MEK 类固醇（简述布 1）。

布 1 脑瘤系统对病患的发展

1． 解构疗

尽管反应亦会所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性脑瘤的规范病患提案，之中位穴居为 5.6～11 月初。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 病原体病患

病原体疗法是通过作用于极低血压病原体系统对、减慢病原体应答来对炎癌症，运用前途较好。由于脑瘤是病原体原性最强的癌症之一，近数十年该领域学术研究广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被审批用作专用病患，2011 年开始病原体极低级别类固醇逐渐兴起，这些病原体疗法有更极低的反应亦会所部、更长的无疾穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 诱导

IFNa 病患之中期脑瘤的效果仍未得到属实，FDA 审批 IFNa 用作专用病患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 飞行测试（RCT），该飞行测试揭示极低mg IFNa 并能缩减无住院穴居（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量比起较小（n = 280）且学术研究揭示药物有毒很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未属实 IFNa 能缩减远期无移转到穴居（DMFS）和 OS。

该药物存有争议的另一个原因就是其严重影响的有毒作用严重影响降低了极低血压的穴居质量。未来亦会学术研究应共同努力辨认受益于 IFN 病患的亚组这群人，以避免无获益这群人接纳不必要的病患。目前为止断定异丙醇（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型极低血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已顺利开展的极低风险脑瘤专用病患的 III 期的测试

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b折衷辨别性学术研究西端OS, RFS, QoL, 有毒完全R顺利开展时间段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹类药物

折衷1年极低mg整合IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

C

顺利开展时间段

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹类药物

折衷

双盲

西端

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

F

顺利开展时间段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母类药物

折衷

1 年极低mg整合 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

R

顺利开展时间段

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母类药物

折衷

双盲

西端

OS, RFS

完全

R

顺利开展时间段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹类药物和双盲反之亦然纳武类药物

折衷

1 年纳武类药物和双盲反之亦然伊匹类药物

西端

OS, RFS

完全

C

顺利开展时间段

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

折衷

双盲

西端

OS, RFS, QoL, 可靠度

完全

C

顺利开展时间段

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理过程

1 年近拉菲尼或曲美替尼

折衷

双盲

西端

OS, RFS, 可靠度

完全

C

顺利开展时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利开展，PEG-异丙醇解构，IFN-诱导，

OS-总穴居，RFS-无住院穴居，QoL-穴居病患

2) 狂犬病

脑瘤狂犬病可正向持续性的病原体反应亦会以阻止移转到。脑瘤细胞核表近各有不同的方面炎原，最理想的狂犬病是能包含所有方面炎原专用炎原递呈细胞核（APC）辨认并正向充分的病原体应答。晚期炎原系统性和正向的病原体依赖性比起占优势，此时狂犬病不太可能很好地发挥作用。

利用自体细胞核产生的狂犬病是值得注意的个体解构病患，但制备这些狂犬病耗时很长，这给同种当是狂犬病的运用留下了空间。既往的测试揭示目前为止的同种当是狂犬病的欠佳，有些甚至不太可能有害，而自体狂犬病前途较好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体棒状状细胞核（DC）病患 III/IV 期术后极低血压，6.4 年之中位随访期之后有 1/3 极低血压无疾穴居且多近 50% 的极低血压存活。

3) 炎 CTLA-4 病原体球蛋白

细胞核有毒 T 细胞核方面炎原 4（CTLA-4）是病原体极低级别受体类固醇，CTLA-4 结合 APC 能依赖性 T 细胞核新的功能，进而削弱极低血压自身的病原体反应亦会。伊匹类药物可以截断 CTLA-4 作用，促进 T 细胞核活解构和游离。药理学医师需要警惕伊匹类药物的不良反应，最类似的不良反应亦会有数腹痛、极低血压、荷尔蒙系统对副产物亦会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹类药物显著大幅提极低 III-IV 期极低血压之中位 OS，28.5% 的极低血压疾疾得到了控制。因此欧洲各国制剂管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹类药物用作 III 和 IV 期不能不切除脑瘤极低血压的病患。目前为止有数项的测试仍在开展，以学术研究不同mg伊匹类药物针对不同依此极低血压的。

4) 炎 PD-1 病原体球蛋白

一般而言惨生还蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面亦会的 T 细胞核共依赖性受体。正常人的组织之中 PD-1 与其化合物 PD-L1 结合后并能依赖性所致的病原体应答，持续病原体耐受。脑瘤细胞核表近 PD-L1 并能依赖性 T 细胞核活解构和游离，炎 PD-1 病原体球蛋白并能截断这一作用。

相比伊匹类药物，炎 PD-1 病原体球蛋白的不良反应较少起因但有毒相当，主要的不良反应有数腹痛、极低血压、癌症甚至肾衰竭、荷尔蒙疾疾、膀胱炎、肾新的功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮俯有毒反应亦会。

2015 年 EMA 审批炎 PD-1 病原体球蛋白纳武类药物和帕母类药物用作病患不能不切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 审批联合运用纳武类药物和伊匹类药物病患之中期脑瘤。学术研究属实纳武类药物显著大幅提极低 BRAF 野生型极低血压的 OS 和 PFS，随后该之中心开展了数项方面的测试比较炎 PD-1 病原体球蛋白与炎 CTLA-4 病原体球蛋白或 IFNa 的，以及炎 PD-1 病原体球蛋白用作可切除之中期脑瘤极低血压的，目前为止飞行测试仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的脑瘤极低血压存有 BRAF 凋亡，凋亡与日照时间段有关。作用于的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过作用于丝裂原活解构蛋白嘌呤（MAPK）通路在细胞核游离之中发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路河段的乙酰嘌呤。

学术研究揭示 BRAF 类固醇威罗菲尼和近拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的极低血压产生强烈的应答，但 6～8 月初后极低血压亦会经常出现致病和疾疾重大突破，这种致病部分是由于 BRAF 再作用于或 MEK 凋亡（简述布 2）。

联合运用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并能缩减 PFS 和 OS，增加反应亦会所部。类似的药物副产物亦会有数关节痛、疲劳、脱发、烦躁和腹痛，BRAF 类固醇还能诱发俯损害，如皮疹、染剂、所致角解构，甚至皮俯。

布 2 BRAF 类固醇起因致病的原理

新的专用病患

新的专用病患不仅能改善实体的预后，还能大幅提极低开刀切除所部和连续性控制所部，其并能通过受控反应亦会和术后疾理开展评估，对新的专用病患不应答的极低血压可以改用更合适的处理过程。极低风险脑瘤的新的专用病患还处在晚期阶段，以病原体病患为主，有数诱导、炎 CTLA-4 病原体球蛋白、炎 PD-1 病原体球蛋白、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，方面的测试仍在开展之中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被审批用作病患之中期脑瘤。T-VEC 并能在细胞核之中复制并诱发这些细胞核产生红细胞核-巨噬细胞核集落诱发因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）专用病患在之中期脑瘤的较好招致了广泛的关心，大家都在翘首期待 III 期的测试的验证结果，鉴于晚期飞行测试辨别到的不良事件严重影响影响极低血压生活质量，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居质量的评估。

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编辑： 汪宇慧