Nature：清华柴继杰的团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与病菌化学物质近十年竞争中所进化出了繁复为基础的抗体系统，其机制可有利于分为先天性抗体和灵活性抗体两部分。先天性抗体系统是细胞内防御染病前提中所一种普遍性而古老的形式，它对于病菌体的感知主要是通过一系列胚系基因编码的计算机程序酶来实现。其中所NOD十分相似酶 （NLR） 三兄弟是计算机程序酶中所数量最大、机制最繁复的一类,其通过不同成员来感测器丰富的病菌接收器,进而转变成坏死细胞膜器来能活化舰载机抗体防御反应。同时舰载机也通过精细的网络来调控各种NLR的混沌表达、抗体反应的消长来依靠舰载机的内二阶，NLR的基因突变或失调常会随之而来各种抗体性方面营养不良。NLRP1作为NLR三兄弟中所的一员，NLRP1坏死细胞膜器也是人们发现的第一个NLR坏死细胞膜器，其基因突变常见于白癜风等皮肤抗体性营养不良中所。 NLRP1不仅仅含有NLR三兄弟蛋白典型的NOD、LRR和CARD等糖蛋白，同时还具备契合的具备自切出机制的FIIND糖蛋白，其自切出是NLRP1激能活所必要。 最新研究成果表明二肽基甲硫氨酸DPP8/9可以减缓NLRP1的能活化，但是DPP8/9特异性的NLRP1减缓前提目前仍然不是很清楚。2021年3月17日，复旦大学结构上免疫学高精尖创意中所心 柴继杰 课题组和新加坡政府东南亚工业大学该大学 钟雷 课题组协力，在 Nature 杂志发表文章文中： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9减缓NLRP1的结构上与生化前提研究成果） 的研究成果博士论文。该研究成果通过结构上免疫学、生理学和细胞膜免疫学等手段， 阐明了DPP9特异性的NLRP1减缓前提并对NLRP1坏死细胞膜器的激能活前提透过了一新先知 ，助长了我们对NLR三兄弟机制前提丰富性的认识，也为方面抗体营养不良的病人透过了理论为基础。 柴继杰他的团队首先解析了豚鼠NLRP1 FIIND糖蛋白的晶体结构上 （示意图1b） ，探究了FIIND糖蛋白遭遇自切出的关键及还原前提，并发现ZU5亚糖蛋白对于依靠NLRP1的自减缓具备重要的作用。随后该他的团队又获得了豚鼠相接NLRP1-DPP9过氧化物的高分辨率电镜结构上（示意图1c-d）。出乎意料的是，电镜结构上显示NLRP1与DPP9转变成了2:1过氧化物，而且其中所的两个NLRP1分子一个是相接，另一个仅仅除此以外自切出后的C末端图片。示意图1 NLRP1 FIIND 糖蛋白结构上以及相接NLRP1-DPP9 2:1过氧化物结构上 随后通过与新加坡政府东南亚工业大学该大学钟雷课题组和吴彬课题组协力，通过大量的生化及细胞膜实验探究了DPP9的结合及酶能活机制对于依靠细胞膜内NLRP1的减缓能活性都是必要的。本研究成果不仅仅探究了DPP9依靠NLRP1自减缓的重要机制，为开发方面的抗体营养不良药物透过了良好为基础；同时我们的研究成果也提示了NLRP1-DPP9的2:1过氧化物似乎是细胞膜内NLRP1感测器各种病菌或内源接收器起到机制的真实静止状态 （示意图2） ，为未来深入研究成果其内源性透过了为基础。示意图2 DPP9特异性的NLRP1减缓前提以及病菌体抑制的NLRP1能活化前提模式示意图复旦大学结构上免疫学高精尖创意中所心柴继杰名誉教授、新加坡政府东南亚工业大学该大学钟雷秘书名誉教授为本博士论文共同完成无线电所写。复旦大学一个人的学院访问学者、复旦大学结构上免疫学高精尖创意中所心优异历史学者黄梦杭，原复旦大学结构上免疫学高精尖创意中所心优异历史学者、复旦大学一个人的学院已出北站访问学者张晓骁为本文的共同完成第一所写。

本期 Nature 还上线了来自哈佛大学该大学吴皓他的团队的文中：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究成果博士论文，同十分相似探究了DDP9特异性的NLRP1坏死细胞膜器激能活的减缓前提。

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